L’histoire se déroule dans le prestigieux lycée Kibougamine à Tokyo. On y dit que l’élite du Japon y sont diplômés. Pour espérer y entrer, il faut être le meilleur des meilleurs dans son domaine. Makoto Naegi, un lycéen ordinaire, est accepté dans ce lycée par un tirage au sort, « du plus chanceux ». Cependant, le jour de la rentrée, il se retrouve enfermé dans l’établissement avec 14 nouveaux élèves qui excellent tous dans un domaine, allant du sportif de haut niveau à la chanteuse idol, en passant par le génie informatique ou encore la pire racaille. Le diabolique directeur, Monokuma (un ours en peluche), leur explique que le seul moyen de sortir de là, est d’avoir son diplôme. Le seul moyen de l’avoir : Tuer un de leur camarades sans être découvert par les autres. Si les camarades de classe découvrent l’identité du tueur, le tueur est exécuté et les autres diplômés. Toutefois, s'ils ne parviennent pas à attraper le tueur dans le temps imparti, seul le tueur est diplômé et les autres seront éliminés.